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編者：資源增量是實驗動物科技發(fā)展的核心任務(wù)，是實驗動物對生命科學(xué)研究提供支撐和服務(wù)的基礎(chǔ)和保障。自上世紀(jì)80年代以來，我國老一輩實驗動物科學(xué)家苦心孤詣，在實驗動物資源研發(fā)工作中取得了多項開創(chuàng)新成果。 1988年《實驗動物管理條例》發(fā)布實施，在實驗動物工作規(guī)范化、法制化管理，保障實驗動物和動物實驗的質(zhì)量，推動我國科技發(fā)展和民生保障等方面發(fā)揮了重要作用。特別是在實驗動物資源標(biāo)準(zhǔn)化、新品種/品系開發(fā)和動物模型創(chuàng)制方面，取得了令人矚目的成果。 為此，借“科技資訊”之窗，陸續(xù)推出我國實驗動物專家在此領(lǐng)域所作的工作及取得的應(yīng)用成果。

實驗用沙鼠種群的建立與標(biāo)準(zhǔn)化

長爪沙鼠（Meriones unguilatus或Mongolian gerbil），又名蒙古沙鼠或沙土鼠。野生長爪沙鼠主要分布在我國東北遼寧、西北內(nèi)蒙寧夏等半干旱地區(qū)。實驗用沙鼠種群都源自中國，1935年日本的C Kasuga博士在東北捕獲20對進(jìn)行馴化飼養(yǎng)，帶回國后于1945年在日本實驗動物資源研究所馴養(yǎng)，1954年由Victor Schwentker博士引入美國，之后傳到歐洲各國，目前世界各地均有分布。我們國家的種群則分別由大連醫(yī)科大學(xué)、首都醫(yī)科大學(xué)、浙江省實驗動物中心先后捕獲、馴化和繁殖飼養(yǎng)，并進(jìn)行了實驗動物化和種群培育等研究工作。

一、長爪沙鼠的主要生物學(xué)特性

（一）外貌特征

長爪沙鼠外形略似松鼠，大小介于大鼠和小鼠之間，成年體重50-113g，尾粗長，長滿較硬被毛并在尾端集中形成毛簇。眼大而圓，耳明顯，耳殼前緣有灰白色長毛，內(nèi)側(cè)頂端有少而短的毛。背毛棕灰雜色，體側(cè)與頰部毛色較淡，腹部灰白色。后肢長而發(fā)達(dá)，約長27（24-30）mm，可作垂直與水平快速運動，易呈直立姿勢。趾端有彎錐型長而有力的爪，后肢與掌部被以細(xì)毛[1]。

（二）行為習(xí)性

長爪沙鼠不冬眠，四季活動，喜囤積一定食物。性情較溫順，行動敏捷，有一定的攀躍能力。沙鼠是晝行性嚙齒類動物，活動高峰在黎明后和黃昏前后[2]。長爪沙鼠易陷于催眠狀態(tài)，常常發(fā)生類似人的自發(fā)性癲癇。長爪沙鼠在一定條件下會斗毆，成年沙鼠混群通常導(dǎo)致激烈斗毆，伴有損傷甚至死亡。

（三）解剖特點

長爪沙鼠牙齒尖利，可咬嚼木頭。長爪沙鼠中腹部有一卵圓形棕褐色的無毛區(qū)，稱為腹標(biāo)記腺或腹標(biāo)記墊，上面被有臘樣物質(zhì)，該腺在物體上磨擦?xí)r會分泌一種油狀、具有怪味的分泌物，可作為其活動區(qū)域的標(biāo)記。雄性沙鼠的腹標(biāo)記腺較雌性沙鼠明顯，且出現(xiàn)早，其標(biāo)記行為和腺體的完整性受雄激素控制，其發(fā)育程度可作為雄鼠完全性成熟時日齡的估算依據(jù)。長爪沙鼠的眼球之后眼角內(nèi)側(cè)有副淚腺，此腺分泌一種吸引素，從鼻孔排出或與唾液混合，在動物清潔腹部時擴(kuò)散出來。雄性沙鼠副淚腺分泌的吸引素對于動情期雌性沙鼠有促進(jìn)交配的作用。沙鼠的腎上腺較大，與體重相比，其腎上腺幾乎為大鼠腎上腺的3倍，其產(chǎn)生的皮質(zhì)酮多。長爪沙鼠腦底動脈Willis環(huán)前后交通支存在不同程度的缺失，方便進(jìn)行單側(cè)結(jié)扎頸總動脈制作腦缺血模型[3]。

（四）生理學(xué)特征

長爪沙鼠正常體溫38.1～38.4℃，呼吸頻率90次/分，飼料消耗5～8 g/天/100g體重，飲水消耗7～9ml/天/100g體重，血量7.76ml/100g體重。野生長爪沙鼠在春季到秋季繁殖，馴養(yǎng)的長爪沙鼠為長年發(fā)情動物，春秋繁殖性能更好，每年12月和1月基本不繁殖。性成熟期為10～12周，性周期4～6天，交配多發(fā)生于傍晚和夜間，妊娠期為24～26天，哺乳期21天。成年雌鼠一年可繁殖3～4胎，多則達(dá)5～8胎，最高可繁殖14胎，一生的繁殖期為7～20個月。馴養(yǎng)動物的壽命為2～4年[4]。馴養(yǎng)的長爪沙鼠飼喂嚙齒類動物的顆粒料就可以生長良好，繁殖性能不好時可添加雞蛋和適量葵花籽、胡蘿卜等[5]。

（五）遺傳特征

長爪沙鼠有22對（44條）染色體，其中22條為正中著絲，10條亞中著絲，10條端著絲，1條較大的X染色體亞中著絲，還有1條較小的亞中著絲的Y染色體。迄今為止毛色突變共有11個群體，全部發(fā)生在寵物群和實驗室群體中。其中野生型毛色的遺傳由顯性A位點控制，黑色毛色的遺傳由隱性等位基因a控制，白色毛色的遺傳由隱性等位基因c控制，白斑的遺傳由常染色體基因Sp控制，灰色毛色的遺傳由隱性基因g控制，粉眼淡化型的遺傳受隱性等位基因p控制，中度青紫蘭色的遺傳受常染色體隱性等位基因cchm控制[6]。長爪沙鼠1、2號染色體各有八條深染帶紋，可以著絲點位置加以區(qū)分，3號染色體有六條深染帶紋，位于著絲點附近和長臂與短臂中部遠(yuǎn)側(cè)端，4、5號染色體均有四條深染帶，5號染色體短臂深染帶紋位于著絲點一側(cè)可予以區(qū)分[7]。長爪沙鼠線粒體DNA（mtDNA）經(jīng)BzmHⅠ、BglⅡ、EcoRⅠ和PstⅠ四種內(nèi)切酶酶切后得到長爪沙鼠的線粒體DNA酶切圖譜，大多數(shù)沙鼠酶切圖譜相同，用四種酶酶切分別產(chǎn)生1、5、6和3個片段，少數(shù)的長爪沙鼠經(jīng)BglⅡ和EcoRⅠ酶切后分別產(chǎn)生4個片段，可見其mtDNA有多態(tài)性[8]。

二、實驗用沙鼠的標(biāo)準(zhǔn)化研究

在2009、2011和2015國家科技部支撐計劃項目和課題的資助下，分別對建立長爪沙鼠不同級別動物的遺傳、微生物、營養(yǎng)檢測方法和制定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了連續(xù)多年研究，實驗用長爪沙鼠標(biāo)準(zhǔn)化工作取得重要進(jìn)展。目前已發(fā)布實驗動物長爪沙鼠浙江省地方標(biāo)準(zhǔn)7項；北京市地方標(biāo)準(zhǔn)完成了6項報批稿，預(yù)計將在2018年9月份發(fā)布；已公布團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)6項（表1）。

三、實驗用長爪沙鼠的應(yīng)用研究

長爪沙鼠具有獨特的生物學(xué)特征，已被廣泛應(yīng)用于微生物和寄生蟲感染性疾病、腫瘤、糖尿病、腦缺血等多種疾病的研究中。長爪沙鼠對多種微生物（布氏桿菌、漢坦病毒等）和寄生蟲如絲蟲、蛔蟲等敏感[3]，長爪沙鼠被認(rèn)為是最合適研究李氏桿菌病的小動物模型，因為李斯特氏菌在長爪沙鼠體內(nèi)的入侵途徑與人體內(nèi)的入侵途徑相同[9]。長爪沙鼠是目前發(fā)現(xiàn)的唯一能單獨長期感染幽門螺桿菌（Helicoptor peri, HP）會引起胃炎和胃癌的嚙齒類動物，其感染HP后的免疫病理變化包括胃酸過少、腸道菌群變化等，特征與人的非常相似[10]。博爾納病毒是一種嗜神經(jīng)包膜病毒，單股，負(fù)鏈RNA病毒。這種病毒引起腦炎，研究表明，新生長爪沙鼠比新生大鼠通過顱內(nèi)接種方式更容易感染博爾納病毒[11]。長爪沙鼠人工口服可持續(xù)感染類圓線蟲[12]。另外，長爪沙鼠是研究衰老、刺激等因素對哺乳動物腦部中樞聽覺系統(tǒng)影響的理想模型。通過對不同刺激或特定時期的沙鼠耳部結(jié)構(gòu)、神經(jīng)元數(shù)量、認(rèn)知功能的變化，來研究衰老和刺激等因素對腦干系統(tǒng)差異的影響。同時，長爪沙鼠還是非常合適的人工耳蝸植入研究的動物模型[13]。長爪沙鼠具有很多獨特的行為學(xué)特點，例如一夫一妻制的長爪沙鼠表現(xiàn)出高水平的父愛行為，是研究激素對父愛行為調(diào)節(jié)的理想模型[14]。新生長爪沙鼠反復(fù)與其母親和同胞分離，對其行為學(xué)的影響，會產(chǎn)生近似于人類抑郁情感的一些特征[15]。長爪沙鼠是研究抗抑郁NK(Neurokinin) receptor 和SP（物質(zhì)P）通路相關(guān)藥物的理想模型[16]。與大鼠相比，長爪沙鼠表現(xiàn)出更多的焦慮樣行為，更多的主動探索行為和對疼痛的敏感性，也具有更多的社交行為，這使得長爪沙鼠對這些測試更敏感[17]。長爪沙鼠群體中具有較高頻率的自發(fā)性癲癇，而且具有類似人類自發(fā)性癲癇發(fā)作的特點，是公認(rèn)的遺傳性癲癇模型。月齡不同，發(fā)作頻率也不同，尤其是2月齡左右沙鼠，對特異性因子具有感受性，有的可因癲癇發(fā)作致死，這是沙鼠特有的生物學(xué)特性[18]。長爪沙鼠可成為動物輕微（肌陣攣）和主要（主要是全身強直陣攣）這兩種癲癇發(fā)作的很好模型[19]。

四、實驗用沙鼠種群的建立與意義

在國家科技部支撐計劃項目、國家自然科學(xué)基金以及北京市自然基金課題的資助下，我國科研工作者們成功培育了多個長爪沙鼠疾病模型種群，包括浙江省實驗動物中心成功建立了SPF級長爪沙鼠種群，非酒精性脂肪肝模型[20]。首都醫(yī)科大學(xué)培育了長爪沙鼠腦缺血高發(fā)封閉群[21]，長爪沙鼠腦缺血模型近交系[22]，長爪沙鼠糖尿病模型近交系[23]等多個新的品系。SPF級長爪沙鼠種群的建立為流行性出血熱疫苗等生物制品的生產(chǎn)提供高級別的實驗動物。長爪沙鼠由于其腦底動脈Willis環(huán)先天存在多種缺少類型，因此非常方便進(jìn)行腦缺血研究，但普通群體制備單側(cè)頸總動脈結(jié)扎缺血模型的成功率只有40%左右，長爪沙鼠腦缺血高發(fā)封閉群的培育成功使之提高到大約70%，全腦缺血模型成模率從80%提高到接近100%，在很大程度上減少了動物使用量，體現(xiàn)了動物福利原則[21]。在此封閉群的基礎(chǔ)上，通過定向選育和全同胞近親繁殖的方式，建立腦缺血模型近交系群體，其COW缺失率達(dá)76.62%，局部腦缺血模型成功率達(dá)到88.89%。在該近交系模型培育的過程中，發(fā)現(xiàn)其中一個分支具有高血糖的特性，經(jīng)過20代全同胞近親繁殖，獲得一個自發(fā)性2型糖尿病模型近交系，該品系動物具有空腹血糖升高、糖耐量受損、胰島素抵抗、多器官病變和多個糖尿病相關(guān)基因表達(dá)異常等糖尿病典型特征，其糖尿病特征模型比率達(dá)到60%左右。這些長爪沙鼠疾病模型群體的成功培育，改變了我國沒有長爪沙鼠模型品系的狀況，將為相關(guān)疾病的發(fā)生機(jī)制、敏感藥物篩選等諸多研究提供新材料和新思路。

作者：杜小燕 陳振文

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